Aj americké letectvo USAF, kde „ef-šestnástka“ začala svoju kariéru 17.augusta 1978, si tieto lietadlá plánuje nechať ešte najmenej sedem rokov, kým ich úplne nahradí novými, pre radary ťažko viditeľnými F-35.
Úspešné lietadlo, ktoré si do svojho arzenálu kúpili takmer tri desiatky krajín sveta, sa pritom zrodilo tak trochu proti vôli najvyššieho velenia USAF. To sa na začiatku 70. rokov pripravovalo na príchod novej stíhačky F-15. Toto mohutné dvojmotorové lietadlo vychádzalo z filozofie, že čím lepšie výkony sú potrebné, tým väčšie lietadlo musí byť a silnejšie motory musí mať. Ľahká stíhačka, s ktorou prišli konštruktéri General Dynamics teda budila medzi konzervatívnymi dôstojníkmi obavy.
Mali totiž v živej pamäti prípad krásneho rýchleho stroja Lockheed F-104 z konca 50. rokov, s ktorým bola síce radosť lietať, avšak uniesol len málo výzbroje a jeho dolet tiež za veľa nestál. Báli sa teda, že sa táto situácia môže zopakovať. Predovšetkým tu však bola „ef-pätnástka“, lietadlo, ktoré malo v letectve mnoho nadšených priaznivcov. „Miera emócií okolo tohto lietadla bola neuveriteľná … Pri presadzovaní vývoja ľahšieho stroja vždy niekto spomenul F-15 a ja som sa len uškrnul,“ spomína konštruktér Harry Hillaker.
Napokon sa však aj vďaka podpore od politikov, ktorým sa páčili sľubované nižšie náklady na obstaranie i prevádzku, podarilo presadiť myšlienku menšej stíhačky. Do súťaže sa prihlásilo päť firiem. Dve z nich, General Dynamics a Northrop, vo finále dostali zadanie postaviť prototyp pre vzájomné porovnanie. Kým Northtropov dvojmotorový YF-17 bol pomerne konzervatívnym lietadlom, konkurenčné YF-16 ponúklo niekoľko pokročilých riešení, z ktorých najvýznamnejšie bolo ovládanie fly-by-wire.
Ľudia z General Dynamics boli pripravení, že sa v prípade výhrad k ovládaniu lietadla po drôte namiesto klasického mechanického prenosu sily vrátia k osvedčenej klasike. Nakoniec to však nebolo potrebné. Prototyp nového lietadla s nezvyčajne veľkým prekrytím kabíny, a teda skvelým výhľadom pre pilota, vytiahli z hangára v decembri 1973 a o dva mesiace neskôr, 20. januára 1974, sa s ním skúšobný pilot Phil Oestricher prvýkrát vzniesol do vzduchu. Avšak úplne neplánovane.
V ten deň mal totiž v pláne iba vyskúšať správanie sa lietadla pri chode vo vysokých rýchlostiach na kalifornskej Edwardsovej leteckej základni. Keď ale Oestricher v rýchlosti približne 240 kilometrov za hodinu zdvihol predok lietadla, stroj sa nebezpečne rozkýval zo strany na stranu a takmer udieral krídlami o zem. Pilot preto radšej pridal rýchlosť a lietadlo sa vznieslo. Problémy boli razom preč a o šesť minút neskôr s ním Oestricher bezpečne pristál. Skutočný prvý skúšobný let sa uskutočnil až 2. februára 1974.
O štyri mesiace neskôr sa do vzduchu vzniesol aj YF-17 a mohli sa začať polročné testy, z ktorých vzišlo víťazne lietadlo továrne General Dynamics. Medzi jeho výhody patril aj fakt, že používalo rovnaký motor, ako väčšie F-15. Ani Northrop však neprišiel skrátka. Jeho prototyp sa totiž stal základom pre úspešný palubný stroj F/A-18 Hornet. Prvé sériové lietadlo F-16 vyrobili v továrni v texaskom Fort Worth koncom roka 1975. O rok a pol neskôr pribudol aj jeho dvojmiestny variant.
Po americkom letectve sa prvým zahraničným užívateľom F-16 stal Izrael, ktorý v roku 1980 prevzal dodávku pôvodne určenú pre zvrhnutý Šáhov režim v Iráne. Izraelčania sa tiež stali prvými, ktorí nový stroj nasadili do akcie, keď v júni 1981 osem stíhacích bombardérov v sprievode šiestich stíhačiek F-15 zničilo iracký jadrový reaktor v Osirak. Od tých čias sa F-16 zapojili do mnohých konfliktov, od vojen v Perzskom zálive cez stráženie vzdušného priestoru nad Balkánom až po Afganistan.
S viac ako 4500 vyrobenými kusmi patrí F-16 k najrozšírenejším lietadlám na svete. Stalo sa základným typom v mnohých krajinách NATO a používa ho i niekoľko arabských štátov. Lieta tiež v Pakistane, Japonsku alebo Čile. Ako náhradu za zastarané sovietske typy si ho vybrali Poľsko a Rumunsko. Ich nákup ohlásili aj Chorváti a Slováci (viac v článku Slovensko kúpi 14 stíhačiek F-16 od Američanov, zaplatí 1,59 miliardy eur). V druhej polovici 90. rokov o „ef-šestnástkach“ uvažovalo aj české letectvo, ktoré si však napokon obstaralo švédske Gripeny.